一文读懂 黑色素瘤的（新）除此以外治疗

瑞典临床监管学术研究小组的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（最初）专门设计外科疗程完成了管理系统综述，书评撰写格在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有数万人临终时于前列腺癌，其发伤寒不下仍逐年增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年求生不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年求生不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，疗程仍是外科疗程的基石，但毫无疑问改进术式，仅仅采用疗程都没法更进一步减低求生不下，须要借助专门设计外科疗程手段。

管理系统特异性外科疗程和自体疗法已被得出结论直接，学术研究者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除前列腺癌的无关 II/III 期的测试，以审核（最初）专门设计外科疗程对近期前列腺癌的。

专门设计外科疗程

专门设计外科疗程的的测试主要临近的在移转到腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生不下 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大部分的测试针对近期 II 期患儿或 IV 期患儿。外科疗程方式都有转化成疗、自体外科疗程、抑制伤寒毒、狂犬伤寒、抑制 CTLA-4 突变、抑制 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 抑制伤寒毒（参考左图 1）。

左图 1 前列腺癌管理系统外科疗程的持续发展

1． 转化成疗

尽管中的间体不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性前列腺癌的准则外科疗程拟议，中的位求生为 5.6～11 年初。由于既往学术研究样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待更进一步学术研究。

2． 自体外科疗程

自体疗法是通过触发患儿自体管理系统、增强自体这样的话来对抑制癌症，运用前景良好。由于前列腺癌是自体原性最强的癌症之一，近数十年该教育领域学术研究广泛， 1995 年抑制伤寒毒 a（IFNa）被批准后使用专门设计外科疗程，2011 年开始自体需将抑制伤寒毒逐渐兴起，这些自体疗法有更颇高的中的间体不下、更长的不育求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 抑制伤寒毒

IFNa 外科疗程后半期前列腺癌的效果从未赢取得出结论，FDA 批准后 IFNa 使用专门设计外科疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应 试验性（RCT），该试验性推测颇高剂量 IFNa 尽不太可能缩短无中的风求生（RFS）和 OS，但该学术研究的样本量相较之下大得多（n = 280）且学术研究推测用药神经毒素极佳。不久的 RCTs 和其他学术研究都未能得出结论 IFNa 能缩短远期无移转到求生（DMFS）和 OS。

该用药存有争议的另一个主因就是其不堪重负的神经毒素抑制作用不堪重负降低了患儿的求生运动速度。未来学术研究应积极参与标识受益于 IFN 外科疗程的亚组许多人，以不必要无获益许多人接受过多的外科疗程。现阶段发现PEG（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和出血型患儿的 RFS 和 DMFS。

表格 1 正在完成或已已确定的近期前列腺癌专门设计外科疗程的 III 期的测试

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b对应通过观察性学术研究三站OS, RFS, QoL, 神经毒素正常R已确定时长20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹嘌呤

对应1年颇高剂量拆分IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

C

已确定时长

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

执行

3 年伊匹嘌呤

对应

临床实验

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

F

已确定时长

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母嘌呤

对应

1 年颇高剂量拆分 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

正常

R

已确定时长

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

执行

1 年帕母嘌呤

对应

临床实验

三站

OS, RFS

正常

R

已确定时长

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹嘌呤和临床实验反之亦然纳武嘌呤

对应

1 年纳武嘌呤和临床实验反之亦然伊匹嘌呤

三站

OS, RFS

正常

C

已确定时长

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

对应

临床实验

三站

OS, RFS, QoL, 有效性

正常

C

已确定时长

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

执行

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

对应

临床实验

三站

OS, RFS, 有效性

正常

C

已确定时长

2018

备注

R-招揽，C-关闭，F-已确定，PEG-PEG转化成，IFN-抑制伤寒毒，

OS-总求生，RFS-无中的风求生，QoL-求生外科疗程

2) 狂犬伤寒

前列腺癌狂犬伤寒可诱发持续性的自体中的间体以阻拦移转到。前列腺癌细胞膜表格约达多种各不相同的无关抑制原，最理想的狂犬伤寒是能涵盖所有无关抑制原供抑制原递呈细胞膜（APC）标识并诱发充分的自体这样的话。晚期抑制原表格征和诱发的自体抑制抑制作用相较之下较弱，此时狂犬伤寒不太可能能够地发挥抑制作用。

利用自胚胎膜消除的狂犬伤寒是众所周知的个体转化成外科疗程，但制备这些狂犬伤寒花费很短，这给同种异体狂犬伤寒的运用遗失了空间。既往的测试推测现阶段的同种异体狂犬伤寒的欠佳，有些甚至不太可能化学物质，而自体狂犬伤寒前景良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突柱状细胞膜（DC）外科疗程 III/IV 期术后患儿，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 患儿不育求生且超过 50% 的患儿求生者。

3) 抑制 CTLA-4 突变

细胞膜神经毒素 T 细胞膜无关抑制原 4（CTLA-4）是自体需将蛋白抑制伤寒毒，CTLA-4 紧密结合 APC 能抑制抑制作用 T 细胞膜基本功能，进而扩大患儿自身的自体中的间体。伊匹嘌呤可以阻绝 CTLA-4 抑制作用，增进 T 细胞膜活转化成和增殖。临床主治医师需要举动伊匹嘌呤的用药，最类似的妨碍中的间体都有咳嗽、肝硬化、荷尔蒙管理系统副中的间体（如垂体机能升颇高、甲柱状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度劳累。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 外推测伊匹嘌呤相当大减低 III-IV 期患儿中的位 OS，28.5% 的患儿疾伤寒赢取了控制。因此北美药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹嘌呤使用 III 和 IV 期不可切除前列腺癌患儿的外科疗程。现阶段有数项的测试仍在完成，以学术研究各不相同剂量伊匹嘌呤针对各不相同仍须患儿的。

4) 抑制 PD-1 突变

简而言之临终时亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞膜表格面的 T 细胞膜共抑制抑制作用蛋白。正常组织中的 PD-1 与其配体 PD-L1 紧密结合后尽不太可能抑制抑制作用过度的自体这样的话，确保自体耐受。前列腺癌细胞膜表格约达 PD-L1 尽不太可能抑制抑制作用 T 细胞膜活转化成和增殖，抑制 PD-1 突变尽不太可能阻绝这一抑制作用。

相较伊匹嘌呤，抑制 PD-1 突变的用药较少发生但神经毒素相当，主要的用药都有咳嗽、肝硬化、肝炎甚至肾衰竭、荷尔蒙疾伤寒、性疾伤寒、肾基本功能升颇高以及肿胀、瘙痒症等皮尘神经毒素中的间体。

2015 年 EMA 批准后抑制 PD-1 突变纳武嘌呤和帕母嘌呤使用外科疗程不可切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 批准后建立联系运用纳武嘌呤和伊匹嘌呤外科疗程后半期前列腺癌。学术研究得出结论纳武嘌呤相当大减低 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员组织起来了数项无关的测试比较抑制 PD-1 突变与抑制 CTLA-4 突变或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 突变使用可切除后半期前列腺癌患儿的，现阶段试验性仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 抑制伤寒毒

约 50% 的前列腺癌患儿存有 BRAF 突变，突变与日照时数有关。触发的胺基激酶 BRAF 通过触发丝裂原活转化成蛋白激酶（MAPK）闭环在细胞膜增殖中的发挥重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 闭环中的游的色氨酸激酶。

学术研究推测 BRAF 抑制伤寒毒威罗菲尼和约达拉菲尼尽不太可能诱发 III-IV 期 BRAF 突变的患儿消除强烈的这样的话，但 6～8 年初后患儿可能会出现伤寒毒性和疾伤寒进展，这种伤寒毒性大部分是由于 BRAF 再触发或 MEK 突变（参考左图 2）。

建立联系运用 BRAF 抑制伤寒毒和 MEK 抑制伤寒毒尽不太可能缩短 PFS 和 OS，缩减中的间体不下。类似的用药副中的间体都有腹水、劳累、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 抑制伤寒毒还能诱发尘受到影响，如肿胀、光敏、过度角转化成，甚至皮尘。

左图 2 BRAF 抑制伤寒毒发生伤寒毒性的理论

最初专门设计外科疗程

最初专门设计外科疗程不仅能加强实体的预后，还能减低疗程切除不下和局部控制不下，其尽不太可能通过监测中的间体和术后组织学完成审核，对最初专门设计外科疗程不这样的话的患儿可以改成更合适的执行。近期前列腺癌的最初专门设计外科疗程还处在晚期阶段，以自体外科疗程都以，都有抑制伤寒毒、抑制 CTLA-4 突变、抑制 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 抑制伤寒毒、T-VEC，无关的测试仍在完成中的。

（T-VEC 是一种溶瘤伤寒毒，2016 年被批准后使用外科疗程后半期前列腺癌。T-VEC 尽不太可能在细胞膜中的脱氧核糖核酸并诱导这些细胞膜消除粒细胞膜-巨噬细胞膜平野诱导因子（GM-CSF），当这些细胞膜裂解时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（最初）专门设计外科疗程在后半期前列腺癌的良好引起了广泛的推崇，大家都在翘首盼望 III 期的测试的的测试结果，鉴于前期试验性通过观察到的妨碍意外事件不堪重负影响患儿社可能会生活运动速度，在推崇 RFS 和 OS 的同时，也要推崇求生运动速度的审核。

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编辑： 汪宇慧